脂质代谢与肿瘤相关调控机制分析！

肿瘤组织由癌细胞及其周围的基质细胞组成，这些基质细胞具有不同的遗传和表观遗传背景，形成了肿瘤内异质性。由于癌细胞所在的微环境与正常细胞显著不同，因此它们需要迅速适应缺氧和营养不足的条件。这种适应机制称为“代谢重编程”，已被认定为癌症的10个标志特征之一。肿瘤细胞在缺氧和营养不足时使用糖酵解快速提供ATP（腺苷三磷酸）以支持自身生长，同时通过戊糖磷酸途径（PPP）和丝氨酸代谢途径提供细胞复制所需的生物大分子。代谢重编程对癌细胞的恶性转化和肿瘤的侵袭、转移至关重要，在调节免疫微环境和对癌症免疫治疗的反应中起着关键作用。

一、脂质在肿瘤细胞中的特定功能

能量储存：肿瘤细胞通过脂质储存和利用来满足其高能量需求。
膜结构支持：脂质是细胞膜的重要组成部分，支持肿瘤细胞的结构和功能。
信号传导：脂质参与细胞信号传导途径，调节肿瘤细胞的生长和存活。
促进增殖和侵袭：某些脂质如磷脂和鞘脂可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。
调节免疫反应：脂质可以影响肿瘤微环境中的免疫反应，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视。

这些功能使脂质在肿瘤发展和治疗中扮演重要角色。

二、肿瘤中的异常脂质代谢

脂质代谢，尤其是合成代谢，在肿瘤细胞中高度活跃，促进它们在 TME 中的生存和发育，其特征是参与脂质摄取、合成、储存和分解的受体和关键酶的高表达。然而，由于肿瘤的类型、阶段和微环境不同，关键酶的表达是不同的。在膜中，磷脂（PL）释放的脂肪酸（AA）参与前列腺素（PG）合成途径，影响炎症和氧化还原平衡。外源性脂质，特别是必需脂肪酸（FAs），可以通过各种受体转运进入细胞膜，形成单不饱和脂肪酸（MUFA）。在线粒体中，乙酰辅酶A（AcCoA）可以从葡萄糖、谷氨酰胺、乙酸或酮体中生成，并随后进入细胞质继续进行脂肪酸合成。在内质网中，AcCoA参与合成胆固醇（TC），其中间产物与脂质修饰和氧化还原平衡相关。在细胞质中，脂肪酸的de novo合成产物是饱和脂肪酸（SFA），这些SFA进一步延长和去饱和化形成单不饱和脂肪酸（MUFA）。多余的脂质以甘油三酯（TAG）和胆固醇酯（CE）形式储存在脂滴（LDs）中，而脂肪酸则作为脂质重塑的底物通过Lands循环利用，并在需要时释放。

三、脂质代谢信号通路

脂质代谢的关键酶的表达可以通过多种信号通路进行调控，包括AMPK、mTOR、PPAR、SREBP和LXR信号通路。在内质网中，SREBP作为非活跃前体，作为跨膜蛋白存在，并与伴侣蛋白SREBP剪切激活蛋白（SCAP）结合。当细胞内胆固醇水平降低时，SREBP被转运到高尔基体，在那里经过两步蛋白水解过程释放出N端半部分蛋白，然后成熟的SREBP转移到细胞核。在细胞核中，控制脂肪酸（FA）和胆固醇（TC）合成与转运的转录调节因子包括SREBP、LXR和PPAR，它们分别以同源二聚体或异源二聚体的形式结合在其靶基因的启动子区域的SREs、LXRE和PPREs。在肿瘤微环境（TME）中，能量应激、钙离子（Ca2+）水平升高和氧化应激增加AMP/ATP或ADP/ATP比率，激活AMPK但抑制mTOR，从而促进自噬。

四、脂质代谢重编程对TME的影响

肿瘤微环境（TME）在肿瘤免疫和免疫治疗中发挥着重要作用。肿瘤细胞可以改变肿瘤微环境内细胞的代谢，尤其是肿瘤相关免疫细胞，进而干扰肿瘤细胞的代谢。肿瘤细胞对营养物质的需求很高，但营养物质供应不足会导致肿瘤微环境出现代谢应激，主要表现为缺氧引起的缺氧环境和缺糖引起的能量竞争。此外，肿瘤细胞或其他细胞的代谢产物在微环境内积聚，形成由乳酸堆积引起的低pH环境和由脂质和ROS堆积引起的脂质过氧化环境。因此，肿瘤细胞和免疫细胞会发生代谢重编程以规避这些限制，从而影响肿瘤免疫反应。

五、脂质代谢重编程的临床应用

脂质代谢重编程是一个新兴领域，涉及通过调整脂质代谢途径来干预疾病或促进健康。它在代谢综合症、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病、炎症、肝脏疾病等方面展现了广泛的临床潜力。通过改变脂质代谢，可以改善胰岛素抵抗、降低胆固醇和甘油三酯水平、干扰癌细胞的脂质合成、调节炎症反应，并减缓神经退行性疾病的进展。随着研究的深入，脂质代谢重编程有望提供更多个体化的治疗方案。菲恩生物开发了一系列脂质代谢相关的ELISA试剂盒，如胆固醇，脂肪酸等标志物的ELISA试剂盒，以支持您的研究工作。