热研！铜元素在铜死亡中所扮演的角色

铜是人体必需的微量元素，参与细胞呼吸、抗氧化反应和神经递质合成等重要生物过程。铜的平衡对细胞和器官健康至关重要，但过量铜离子可能引发毒性反应，导致细胞损伤和死亡。2022年3月，哈佛大学和麻省理工学院博德研究所的研究团队在《Science》杂志上提出“铜死亡”（Cuproptosis）的概念，首次揭示铜离子通过破坏脂酰化的三羧酸循环蛋白，引发氧化应激和线粒体功能衰竭，导致细胞死亡。该研究表明，铜死亡是一种独特的细胞死亡机制，与传统的凋亡、坏死和自噬不同。自铜死亡概念提出后，该领域的研究迅速扩展，如今已成为细胞死亡研究中的一个热点话题。研究人员正深入探究铜元素在这一过程中所扮演的角色。

一、铜代谢途径

为了在细胞层面维持铜的稳态，细胞通过铜酶、铜伴侣蛋白和膜转运蛋白的协同作用，精确调控铜的摄入、分布和排出，维持铜水平在适宜范围内，避免过量或不足带来的危害。细胞内铜代谢路径的概述如下：细胞外的Cu2+首先被还原酶STEAP还原为Cu+，然后通过铜转运蛋白CTR1进入细胞。进入细胞后，Cu+被传递给胞质铜伴侣蛋白如CCS（超氧化物歧化酶铜伴侣）和SOD1，并进一步递送到特定的亚细胞区室，例如线粒体、反式高尔基网络（TGN）和细胞核。在线粒体中，铜参与呼吸链和氧化还原途径，具体是通过与细胞色素c氧化酶（CCO）结合。在线粒体内膜间隙中，COX17将铜传递给SCO1或COX11，后者再将铜转移至细胞色素氧化酶亚基。在细胞核中，铜可以与转录因子结合，从而驱动基因表达。最后，在TGN中，铜-ATP酶转运蛋白ATP7A和ATP7B将铜从胞质转移到TGN腔内，激活分泌路径中的铜依赖性酶。当胞质中铜水平过高时，ATP7A和ATP7B会离开TGN，促进铜的排出。

二、癌症中信号通路

铜被认为与肿瘤细胞中的多个信号传导路径直接相关，通过结合并激活这些路径中的关键分子（见图3）。铜被认为在受体酪氨酸激酶（RTK）相关的信号传导路径中扮演着重要角色，它可以不依赖配体结合而直接结合和磷酸化RTK，从而导致RTK的激活。激活后的RTK随后会导致下游细胞外调节蛋白激酶（ERK）和无γ球蛋白血症酪氨酸激酶（ATK）的磷酸化，最终促使细胞迁移和增殖。此外，铜离子对PI3K-AKT路径也有显著影响。它不仅可以直接激活PI3K，进而激活AKT；还能通过结合PDK1特定位点间接激活AKT。这种由铜诱导的AKT激活进一步催化了FoxO1a和FoxO4的磷酸化及其重新分布，从而促进癌细胞增殖和肿瘤生长。同时，MAPK路径的激活同样需要铜离子的存在，铜通过结合MEK1促进ERK1/2的磷酸化，并激活JNK来影响肿瘤的发展。

三、铜死亡与疾病的关联

1.心血管疾病

铜代谢异常被认为是动脉粥样硬化等心血管疾病的重要诱因之一。铜离子参与低密度脂蛋白的氧化修饰，促进动脉粥样硬化的形成。此外，铜离子还能通过诱导内皮细胞的铜死亡，破坏血管壁的完整性，加剧心血管疾病的进程。

2.癌症

研究表明，铜在癌细胞内的过度积累可以介导癌细胞死亡，因此靶向铜的治疗方案在癌症治疗中极具潜力。铜死亡的概念依赖于对具有抗肿瘤作用的铜离子载体的研究，这些载体能够将铜离子转移到肿瘤细胞和线粒体中，诱导肿瘤细胞死亡。此外，铜离子还通过结合并激活多种信号通路中的关键分子，影响肿瘤发生、生长、迁移、血管生成和代谢。

3.铜过载疾病

如威尔逊氏病（Wilson's Disease），这是一种遗传性疾病，特征是铜无法从胆汁中正常排出，导致铜在体内过度积累，进而引发肝脏损伤、神经系统病变等症状。长期摄入过量的铜也可能导致铜中毒，出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状，严重时甚至可能危及生命

四、铜死亡检测方式

铜死亡（cuproptosis）检测方法分为细胞检测和分子机制两部分。细胞检测包括使用CCK8/MTT、Annexin V/PI染色等评估细胞活力，以及通过原子吸收光谱法或电感耦合等离子体质谱法测量铜含量，并用电子显微镜观察细胞形态变化。分子机制方面，利用Western blot，ELISA和免疫荧光检测相关蛋白质水平，测量涉及氧化应激、TCA循环等途径的酶活性，并分析代谢物变化。综合这些方法，结合蛋白质水平变化，全面验证铜死亡效应及其机制。为了满足铜死亡相关药物开发的深入研究需求，菲恩生物推出了一系列高灵敏度的ELISA试剂盒，提供卓越的检测效果。这些产品不仅适用于免疫学研究和抗体筛选，还能够用于候选药物的功能验证等多种应用，助力科研人员取得更精准的研究成果。

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