乳腺癌常见8种标志物及未来候选标志物

乳腺主要由乳腺小叶、乳腺导管、脂肪组织和结缔组织组成。乳腺小叶分泌乳汁，乳腺导管负责将乳汁输送到乳头。

乳腺癌是一种在乳房组织内形成的癌症，通常源自乳腺导管（将乳汁输送到乳头的管道）或乳腺小叶（产生乳汁的腺体）。虽然男性乳腺癌较为罕见，但男性和女性均有可能患上乳腺癌。根据2024年4月发布的世界卫生组织国际癌症研究机构报告，2022年全球新发癌症病例达1996万例，其中乳腺癌位居第二，是女性最常见的癌症类型，在112个国家也是主要癌症死因。

一、公认的预后和/或治疗性乳腺癌标志物

1.激素受体 （HR）

在乳腺癌中研究最多的HR是雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）。据推测，乳腺癌的危险因素与ER+和PR+密切相关，可能涉及雌激素和孕激素暴露相关的机制，而乳腺癌的ER -和PR -的病因应该与激素暴露无关。ER和PR与诊断时患者年龄高度相关，随年龄的增长而持续上升。

2.人表皮生长因子受体 2 （HER-2）

HER-2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）结构相关的表皮生长因子受体家族，由位于染色体17q21上的ERBB2/HER2癌基因编码。这种致癌基因在20%至30%的乳腺癌中扩增，一旦其过度表达与肿瘤细胞的侵袭性表型、抗激素、细胞毒性治疗和低总生存率相关，就被认为是预后不良的标志。

3.Ki 67 抗原

Ki-67 抗原是一种不稳定的非组蛋白核蛋白，在腋窝淋巴结中高表达，但在乳腺组织中不高表达，与患者生存期缩短显著相关。基于这一结果，淋巴结转移中增殖活性较高的患者可能需要更积极的治疗和更密切的疾病临床监测。该生物标志物可被视为治疗决策的预后因素。

4.癌胚抗原（CEA）

CEA于1965年被确立为首个肿瘤相关抗原和血清标志物，主要在结肠癌中过表达，也可在乳腺癌、非小细胞肺癌等中检测到。CEA广泛用于多种肿瘤的检测，但因缺乏特异性，其诊断乳腺癌转移的灵敏度和特异度较低，仅为56.7%。此外，妊娠、炎症性疾病等也可能导致CEA升高，因此不建议单独使用该指标进行诊断。

5.糖类抗原125（CA125）

CA125于1983年被发现作为卵巢癌的血清肿瘤标志物，随后也发现其在乳腺癌组织中升高，而在正常乳腺导管中不表达。然而，CA125的特异性较差，它在宫颈癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症中均可升高。此外，某些妇科良性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢囊肿等，也可能导致CA125升高，且绝经前的水平通常高于绝经后。CA125水平还会因恶性胸腹腔积液而显著升高。因此，单独依赖CA125检测并不推荐。

6.糖类抗原15-3（CA15-3）

CA153是乳腺癌的重要特异性标志物，广泛用于监测乳腺癌的复发和转移，也可应用于其他妇科肿瘤的检测。它是一种从乳腺癌患者组织和细胞质中提取的糖类抗原，与乳腺癌的预后密切相关，尤其在晚期或复发性病例中有较高水平。研究发现，CA153的持续升高与HER2阳性乳腺癌相关。此外，CA153在转移性乳腺癌的诊断中具有辅助作用，乳腺癌术后阳性率可高达80%，特别是在肝脏或骨骼转移时，CA153水平显著升高。然而，CA153对早期乳腺癌的敏感性和特异性较低，因此不推荐单独使用CA153进行诊断，尤其是对于高危人群的早期筛查。同时使用两种血清标志物（CA 15-3 和 CEA）可以早期诊断高达 60-80% 的乳腺癌患者转移。

7.糖类抗原19-9（CA19-9）

CA19-9是乳腺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌和胆囊癌等肿瘤的相关标志物，尤其在胰腺癌的诊断中具有高度敏感性，是目前对胰腺癌最敏感的标志物。其浓度与肿瘤大小相关，尤其在胰腺癌晚期，阳性率可达75%。虽然CA19-9在早期诊断中的价值有限，但在病情监测中具有重要作用。当CA19-9水平低于1000 U/ml时，具有一定的手术指导意义；肿瘤切除后，CA19-9浓度下降，若升高则可能提示复发。对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率，特别是当血清CA19-9水平超过10000 U/ml时，几乎可以确认存在外周转移。

8.乳腺癌易感基因（BRCA1 和 BRCA2)

大约 80% 的家族性乳腺癌相关病例与乳腺癌和卵巢癌的遗传易感基因 BRCA1 和 BRCA2 有关。BRCA 基因已被归类为肿瘤抑制基因，因为在杂合子携带者的肿瘤中观察到野生型等位基因的丢失。除了乳腺癌，这些基因还与卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的风险升高有关。家族史概况可以预测 BRCA1 或 BRCA2 突变，但它们的价值仍然有限，因为在没有此类风险因素的乳腺癌家族中观察到相当数量的 BRCA1 或 BRCA2 突变。在未来的研究中需要开发明确的预测因子。

二、乳腺癌进展中预后和治疗反应的未来候选标志物

1.增殖细胞核抗原（PCNA）

Moldovan等人指出，增殖细胞核抗原（PCNA）是一种非组蛋白核蛋白，能形成环绕DNA双螺旋的三聚体环，作为分子平台招募参与DNA合成、细胞周期控制及DNA损伤修复的蛋白质。PCNA有两种形式：一种与染色质结合，参与DNA复制；另一种则不与染色质结合，不参与DNA合成。其具体调控机制尚未完全明了。PCNA水平常用于评估肿瘤的有丝分裂活性和分级，尤其是在乳腺癌中，PCNA信号通路的异常与较差的生存率相关。近期研究发现，PCNA上的酪氨酸211位点（Y211）的磷酸化可能成为前列腺癌和乳腺癌治疗的新靶点。

2.小窝蛋白

小泡及其主要组成蛋白——小窝蛋白（CAVs），在多种细胞功能中扮演重要角色。其中，CAV1和CAV2在基底样乳腺癌中与高组织学等级和激素受体阴性强烈相关，提示其潜在的促癌作用。虽然小窝蛋白1在癌症中的作用复杂，但其作为诊断、预后标志物乃至治疗靶点的潜力正逐渐显现。

3.CXCR4

CXCR4是一种G蛋白偶联受体，对乳腺癌细胞向肺、骨和淋巴结等高CXCL12表达器官的转移至关重要。其表达受肿瘤微环境，特别是缺氧条件的影响而上调。CXCR4的高水平表达与淋巴结转移、较大肿瘤体积、晚期TNM分期以及更短的总生存期和无病生存期相关，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中表现得更为显著。因此，CXCR4被视为乳腺癌治疗的潜在靶标，其中AMD3100作为CXCR4拮抗剂，已显示出抑制癌细胞侵袭和转移的潜力。

4.CCL2 和CCL5

CCL2和CCL5是趋化因子超家族成员，主要负责引导白细胞向炎症或感染部位迁移。在乳腺癌中，这两种趋化因子的表达通常高于正常组织，与肿瘤分级升高和较差的无复发生存相关。CCL2通过吸引肿瘤相关巨噬细胞和促进血管生成促进肿瘤发展，而CCL2/CCR2信号过表达与乳腺癌向肺和骨转移有关。同样，CCL5/CCR5轴活跃于侵袭性乳腺癌中，促进癌细胞增殖、侵袭性和转移。因此，CCL2和CCL5不仅是乳腺癌预后的生物标志物，也是潜在的治疗靶点。

5.生长因子：EGF， HGF， IGF， VEGF, TGF-β

生长因子在乳腺癌的发展和转移中扮演重要角色。IGF1与癌症严重程度呈负相关，而EGF和HGF则与乳腺癌的侵袭性和预后不良相关。VEGF-A作为血管生成的关键因子，其高水平表达与乳腺癌患者的不良预后相关，可用于指导抗血管生成治疗的选择。TGF-β在乳腺癌中的作用具有双重性，既能促进也能抑制肿瘤发展，其预后价值可能依赖于特定的肿瘤背景。这些生长因子不仅参与了肿瘤的生物学过程，也是潜在的治疗靶点和预后标志物。

6.MYC

MYC原癌基因家族成员（c-myc, N-myc, L-myc）是细胞增殖和凋亡的关键调控因子。MYC通过与MAX蛋白结合调节基因转录。在乳腺癌中，MYC的扩增常见，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），并与高组织学分级、淋巴结转移等不良预后因素相关。然而，MYC扩增作为预后标志物的价值仍存在争议。尽管如此，针对MYC通路的治疗，如使用CDK抑制剂，对于MYC表达升高的乳腺癌可能有效，提示MYC在预测治疗反应方面的潜在价值。

目前，乳腺癌的初步临床诊断方法包括体格检查、血清学检测和影像学检查等，其中肿瘤标志物检测属于血清学检查的范畴，而乳腺钼靶、超声和磁共振成像（MRI）则属于影像学检查。大量研究表明，肿瘤标志物在乳腺癌的早期诊断、病情评估、预后判断和疾病转归预测等方面发挥着重要作用。仅依赖单一肿瘤标志物进行检测可能会导致误诊或漏诊，因此，临床上通常采用联合检测的方法，以提高诊断的准确性。菲恩生物开发了一系列乳腺癌标志物检测的相关试剂盒及蛋白抗体产品，以支持您的研究工作。

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